关于修订盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书的通知
Posted: 06/11/2012 【haili发布】 浏览次数：各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，国家食品药品监督管理局决定对盐酸拉莫三嗪口服制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：
一、盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书警示语、不良反应、注意事项按照附件内容进行修订。
二、请通知行政区域内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。
附件：盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书修订内容
国家食品药品监督管理局
二○一二年五月十八日
附件：
盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书修订内容
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警示语：严重皮疹
本品可能引起严重皮疹，需要住院治疗和中断治疗。包括Stevens-Johnson综合征在内的皮疹发生率分别为：在接受本品辅助治疗癫痫的儿童患者（2～16岁）中约为0.8%（8/1,000），在辅助治疗癫痫的成年患者中为0.3%（3/1,000）。在双相障碍和其他情绪障碍的临床试验中，严重皮疹的发生率分别为：在接受本品初始单药治疗的成年患者中为0.08%（0.8/1,000），在接受本品辅助治疗的成年患者中为0.13%（1.3/1,000）。在一项前瞻性队列研究中1,983名儿童癫痫患者（2～16岁）服用本品进行辅助治疗后，出现1例皮疹相关死亡。在全球范围内的上市后经验中，有罕见成年和儿童患者出现中毒性表皮坏死松解症和/或皮疹相关死亡的病例报告，但其数量太少而不能精确估计其发生率。
除年龄外，尚未确定其他已知因素可预测本品引起皮疹的风险或严重程度。有建议认为以下情况会增加出现皮疹的风险，但尚未得到证实：（1）合用本品和丙戊酸盐，（2）超过本品的推荐初始剂量，或（3）超过推荐的本品递增剂量。但是在没有以上因素的情况下已出现相关病例。
几乎所有本品引起的威胁生命的皮疹都出现在初始治疗2～8周内。但是，也有个别病例出现在延长治疗后（如6个月）。因此，不能依据治疗持续时间预测首次出现皮疹的潜在风险。
虽然本品也会引起无害性皮疹，但是不能预测哪些皮疹是严重的或威胁生命的。因此，在首次出现皮疹迹象时通常就应停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。中断治疗也有可能不能阻止皮疹发展为威胁生命或永久性功能丧失或形成疤痕[参见注意事项【严重皮疹】]。
【不良反应】
不良反应的分级：
很常见（>1/10）；
常见（>1/100至1/10）；
不常见（>1/1000至1/100）；
罕见（>1/10000至1/1000）；
极罕见（<1/10000）。
皮肤和皮下组织病变
很常见：皮疹。
罕见：Stevens-Johnson综合征。
极罕见：中毒性表皮坏死松解症。
在成人双盲、附加临床试验中，服用本品的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹而导致停止本品的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用本品后消失（参见【注意事项】）。
曾有报告出现罕见的、严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Lyell综合征）。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死亡相关的罕见病例（参见【注意事项】）。
严重皮疹的报告，如成人及12岁以上儿童的发生率约为1:1000。12岁以下儿童出现的危险高于成人。有研究表明，12岁以下儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为1:300至1:100（参见【注意事项】）。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状，医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：
－本品的起始剂量高和随后增加的剂量超过推荐递增剂量（参见【用法用量】）。
－同时应用丙戊酸钠（参见【用法用量】）。
也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状（参见免疫系统异常）。
血液和淋巴系统异常
极罕见：血液学异常（包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和极罕见的再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症），淋巴结病。
血液学异常和淋巴结病与过敏综合征可能有关或无关（参见免疫系统异常）。
免疫系统异常
极罕见：过敏综合征（包括的症状如发热、淋巴腺病、颜面水肿、血液及肝功能的异常、罕见弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官功能衰竭）。也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大差异；极罕见情况下可引起弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。
精神系统异常
常见：攻击行为，易激惹。
极罕见：站立不稳、幻觉、精神混乱。
神经系统异常
在单药治疗临床试验中：
很常见：头痛。
常见：嗜睡、失眠、头晕、震颤。
不常见：共济失调。
罕见：眼球震颤。
在其他临床应用时：
很常见：嗜眠、共济失调、头痛、头晕。
常见：眼球震颤、震颤、失眠。
极罕见：非细菌性脑膜炎（参见【注意事项】）、兴奋、不安、运动紊乱、帕金森氏症加重、锥体外系作用、舞蹈病手足徐动症、癫痫发作频率增加。
曾有已患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症状的报告，对不具有潜在疾病的患者个别有锥体外系作用和舞蹈病手足徐动症的报告。
眼科疾病
在单药治疗临床试验中：
不常见：复视、视力模糊。
在其他临床应用中：
很常见：复视、视力模糊。
罕见：结膜炎。
胃肠道异常
在单药治疗临床试验中：
常见：恶心、呕吐、腹泻。
在其他临床应用时：
很常见：恶心、呕吐。
常见：腹泻。
肝胆异常
极罕见：肝功能检查指标升高、肝功能异常、肝功能衰竭。
肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病例的报告。
肌肉、骨骼和结缔组织异常
极罕见：狼疮样反应。
系统症状和给药部位反应
常见：疲劳。
戒断发作
参见【注意事项】14。
癫痫持续状态
参见【注意事项】15。
癫痫患者中不明原因的猝死
参见【注意事项】16。
【注意事项】
1.严重皮疹
儿童患者：一项前瞻性的队列研究显示，对于接受辅助治疗的儿童癫痫患者（2～16岁），与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率大约是0.8%（16/1983）。3位皮肤病学专家回顾了其中的14个病例，针对其皮疹严重性质分类存在意见分歧。例如1位专家认为这些病例中没有Stevens-Johnson综合征；另1位专家认为其中有7例为Stevens-Johnson综合征。在这1983名患者中有1例皮疹相关死亡。另外，在美国和其他国家上市后经验中，罕见伴随或不伴随永久性后遗症和/或死亡的中毒性表皮坏死松解症。
有证据表明，儿童患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加发生严重、威胁生命的皮疹风险。合用丙戊酸盐的儿童患者中严重皮疹的发生率为1.2%（6/482），而不合用丙戊酸盐的该比例为0.6%（6/952）。
成年患者：上市前的癫痫临床试验中，接受本品治疗的成年患者中与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率是0.3%（11/3,348）。在双相和其他情绪障碍的临床试验中，以本品作为初始单药治疗的成年患者严重皮疹的发生率是0.08%（1/1,233），而以本品作为辅助治疗的成年患者严重皮疹发生率是0.13%（2/1,538）。在这些受试者中没有出现死亡。但在全球范围内的上市后经验中，有罕见的皮疹相关死亡病例报告，但是其数量太少而不能精确估计其发生率。
在出现的皮疹中导致住院治疗的是Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、血管性水肿和伴有以下多种形式全身症状的皮疹：发热、淋巴结病、颜面水肿、血液及肝功能异常。
有证据表明，成年患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加严重、威胁生命的皮疹风险。在对584名合用本品和丙戊酸盐的癫痫患者进行的临床试验中，有6例（1%）因皮疹住院治疗；相反在使用本品而不使用丙戊酸盐的2398名患者和志愿者中有4名（0.16%）住院治疗。
对其他抗癫痫药物（AEDs）有过敏史或皮疹史的患者：超过推荐初始剂量和/或剂量递增速率，以及对其他AEDs有过敏史或皮疹史的患者可能会增加发生非严重皮疹的风险。
2.皮疹
曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在本品开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，也有需住院治疗和停用本品的严重皮疹发生的报告其中包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报道（参见【不良反应】）。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：
－本品初始剂量太高和随后增加剂量超过推荐剂量（参见【用法用量】）。
－同时应用丙戊酸钠（参见【用法用量】）。
同样应注意那些对其它抗癫痫药物有过敏史或皮疹史的病人，他们在接受本品治疗后，非严重皮疹发生的几率大约是无此类病史病人的3倍。
出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险。
3.过敏反应
也曾发生过敏反应，部分是致命的或威胁生命的。其中有些反应会引起临床上的多器官功能衰竭/障碍，包括肝功能异常和弥漫性血管内凝血的迹象。即使皮疹不明显，注意预防过敏反应的早期表现（如发热、淋巴结病）也是十分重要的。如出现早期反应的体征和症状，应立即评估患者；如不能确定另有病因，应停用本品。
在本品初始治疗之前，应告知患者可能预示严重医学事件的皮疹或其它过敏反应体征或症状（如发热、淋巴结病），出现以上任何症状均因立即报告医生。
4.急性多器官功能衰竭
在接受本品治疗的患者中观测到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受本品的癫痫患者的临床试验中，成年患者和儿童患者报告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分别是2/3,796和4/2,435。在对双相障碍患者进行的临床试验中未报告此类的死亡事件。在慈善用药和上市后使用中也报告了罕见的多器官功能衰竭引起的死亡。大多数死亡与其他医疗事件伴随发生，包括癫痫持续状态、极重度脓毒血症和汉坦病毒症，因此难以辨别引起死亡的最初的原因。
另外，在本品添加至AED治疗方案之后9～14天，3名患者（1名45岁妇女，1名3.5岁男孩和1名11岁女孩）出现了多器官功能障碍和弥漫性血管内凝血。所有患者均出现了皮疹，2名患者出现横纹肌溶解。2名儿童患者都合用了丙戊酸盐治疗，而成年患者合用了卡马西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者随后用支持性治疗得到恢复。
5.肾功能衰竭
在晚期肾功能衰竭病人的单剂量研究中，血浆中本品的浓度没有明显改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾功能衰竭病人应慎用。
6.肝功能衰竭
严重肝功能受损病人（Child-Pugh C级），初始和维持剂量应减少75%。严重肝功能受损病人应谨慎用药。
7.血液系统功能障碍
已有血液系统功能障碍的报告，可能与过敏综合征有关或无关，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和罕见的再生障碍性贫血和单纯红细胞再生障碍性贫血。
8.自杀行为和意念
任何适应症的患者服用AEDs，包括本品，出现自杀意念或行为的风险增加。对于任何适应症的患者使用AEDs治疗都应监测抑郁、自杀意念或行为的出现或恶化，和/或任何情绪或行为的异常变化。
对199项安慰剂对照的11种不同AEDs临床试验的汇总分析表明，随机接受其中1种AED的患者出现自杀意念或行为的风险大约是随机接受安慰剂患者的2倍（校正后的相对风险1.8，95% CI:1.2，2.7）。在这些试验中，平均治疗持续时间是12周，自杀行为或意念的发生率在27,863名AED治疗的患者中为0.43%，而在16,029名安慰剂治疗的患者中为0.24%，即每530患者大约增加1例出现自杀意念或行为。试验中，有4名药物治疗的患者自杀，而安慰剂治疗的患者没有出现自杀，但是事件数量太小，不能得出药物对自杀影响的任何结论。
早在开始使用AEDs治疗1周时就观测到自杀意念或行为增加，并在所评估的治疗期内持续增加。由于分析中的多数试验不超过24周，因此不能评估24周之后出现自杀意念或行为的风险。
分析数据显示药物之间出现自杀意念或行为的风险基本一致。不同作用机制的以及不同适应症范围的AEDs均致自杀意念或行为风险增加说明该风险适用于任何适应症使用的所有AEDs。在所分析的临床试验中，风险并未因年龄而发生太大变化（5～100岁）。
下表根据适应症对所评价的所有AEDs列出了绝对和相对风险。
根据汇总分析中抗癫痫药的适应症总结的风险
癫痫临床试验比精神病或其他的临床试验中出现自杀意念或行为的相对风险更高，但是对于癫痫和精神病适应症绝对风险差异相似。
任何考虑处方本品或其他AED的人必须权衡出现自杀意念或行为的风险与不治疗疾病的风险。癫痫和许多其他被处方AEDs的疾病本身与发病率和死亡率以及自杀意念和行为风险增加有关。如果治疗中出现自杀意念或行为，处方医师应考虑这些症状的出现是否与患者本身的疾病相关。
患者、其看护人及家属应被告知AEDs增加自杀意念和行为的风险，并建议其监测抑郁体征和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何非正常变化或自杀意念、行为或自残意念的出现。出现相关行为应立即报告医疗服务提供者。
9.双相障碍患者用药
双相障碍相关的临床恶化和自杀风险：无论是否服用治疗双相障碍药物，双相障碍患者可能会出现抑郁症状恶化和/或自杀意念和行为（自杀）。接受本品治疗双相障碍的患者应密切监测其临床恶化（包括出现新症状）和自杀行为，尤其是在疗程开始或剂量改变时。
另外，曾有自杀行为或自杀意念的患者，以及在治疗开始之前表现出明显自杀意念的患者出现自杀意念或企图自杀的风险升高，在治疗期间应细心监测[参见【注意事项】自杀行为和意念]。
对出现临床恶化（包括出现新症状）和/或出现自杀意念/行为，尤其是症状较严重的，突发的或不是主诉症状的一部分的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中断给药。
为减少过量的风险，本品的处方应与疾病控制较好的患者使用 一致的最小量的片剂。已有本品过量的报告，其中有些是致命的[参见【药物过量】]。
10.非细菌性脑膜炎
本品治疗会增加出现非细菌性脑膜炎的风险。因为由其他原因引起的未治疗的脑膜炎可能出现严重后果，应对患者评价脑膜炎的其他原因并适当治疗。
因不同适应症服用本品的儿童和成年患者中已报告了上市后的非细菌性脑膜炎病例。出现前的症状包括头痛、发热、恶心、呕吐和颈项强直。有些病例中也出现了皮疹、畏光、肌痛、寒战、意识不清和嗜睡。症状报告出现在1天之内至开始治疗1个半月之间。多数病例中，停用本品后报告症状消退。重新暴露导致通常更严重的症状快速出现（从30分钟之内至重新开始治疗后1天）。本品治疗出现非细菌性脑膜炎的部分患者可能患有潜在的系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病。
所报告的病例中，临床症状出现时所分析的脑脊液（CSF）特征为脑脊液细胞轻度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白质轻度至中度增加。CSF白细胞计数差显示，多数病例中嗜中性粒细胞显著增加，虽然约有三分之一的病例报告淋巴细胞显著增加。有些患者也报告出现了新的涉及其他器官的体征和症状（绝大多数涉及肝脏和肾脏），这可能说明在这些病例中观测到的非细菌性脑膜炎是过敏反应的一部分[参见【注意事项】]。
11.与口服避孕药合用
有些含雌激素的口服避孕药会降低本品的血清浓度[参见【药代动力学】]。 对于多数服用本品的患者，开始或停止使用含雌激素的口服避孕药时有必要调整本品的剂量[参见【用法用量】本品用于特殊患者人群的一般用药建议]。在无活性药物的一周期间（“不用药期”），本品的水平预期会升高，在该周末期会加倍。本品血浆水平增加会引起额外的不良反应，如头晕、共济失调和复视。
12.激素类避孕药
12.1 激素类避孕药对本品片疗效的影响：
研究表明炔雌醇/左炔诺孕酮（30μg/150μg）合剂可使本品的清除率升高约2倍，导致本品的水平降低（见【药物相互作用】）。逐渐增加剂量后，要维持最大的疗效，在多数病例中需要增加本品的维持剂量（最多2倍）。没有服用本品葡萄糖醛酸化诱导剂但已服用一种激素类避孕药（包括1周的无活性药物期，即“不用药期”）的妇女中，在不用活性药物的一周期间，本品的水平暂时性逐渐升高。在不用活性药物的一周之前或者这一周中，本品的剂量增加时，本品浓度升高的幅度较大。用药说明请参见“特殊病人中本品的一般给药方案推荐意见，剂量和用法。”
临床医生应当对使用本品治疗期间开始或停止用激素类避孕药的妇女做出妥善的处理，多数病例在必要时应调整本品的用药剂量。
其他口服避孕药和激素替代治疗（HRT）还没有进行研究，但这些药物对本品的药代动力学参数可能有类似的影响。
12.2 本品片对激素类避孕药疗效的影响：
16名健康志愿者中的药物相互作用研究表明，本品和一种激素类避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）同时服用时，左炔诺孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）也发生改变（见【药物相互作用】）。这些变化对卵巢排卵活性的影响不明。但是，这些改变导致部分同时服用激素类药物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，应当告知病人如果出现月经周期的改变情况，如突发性出血，应尽早向医生报告。
13.戒断发作
与其他AEDs一样，本品不应突然停药。对于癫痫患者有可能增加癫痫发作的频率。在双相障碍患者的临床试验中，突然停用本品之后不久，2名患者出现癫痫发作。然而，这2名双相障碍患者存在导致癫痫发作的其他混杂因素。停用本品应在不少于2周的时间内逐渐减少至停药（每周大约50%），除非考虑安全性需要更快的停药[参见【用法用量】本品用于特殊患者人群的一般用药建议]。
14.癫痫持续状态
很难有效评估本品治疗的患者在治疗中引起癫痫持续状态的发病率，因为临床试验中参与报告的人员并未使用一致的标准鉴别病例。2,343名成年患者中最少有7名明确报告为癫痫持续状态。另外，还报告了一系列不同的癫痫加重发作（如癫痫连续发作、癫痫突然发作等）。
15.癫痫猝死（SUDEP）
本品上市后研究中，在一个4,700名癫痫患者的队列研究（5,747个暴露的患者年）中报告了20例原因不明的猝死。
其中部分病例可解释为癫痫相关的死亡病例，但在晚上发生的并未观测到的癫痫发作。这代表每患者-年的死亡发生率为0.0035。虽然该比例超过了年龄和性别匹配的健康人群中的预期比例，但是在未服用本品的癫痫患者中不明原因猝死发生率的估计范围内（从一般癫痫患者人群的0.0005 到最近临床试验人群的0.004（与本品临床开发计划相似）到难治性癫痫患者的0.005）。因此，这些数字是表明该药的可信度还是提示存在问题，取决于报告人群与接受本品人群的可比性和估算的准确度。很可能最为可信的结果是，接受本品的患者与接受在相似人群中的临床检查表明无化学相关性的其他AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，药物与本品无化学相关性。该证据表明，较高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是药物的作用，虽然该证据尚未得到明确证明。
16.将本品添加至包含丙戊酸盐的多药治疗方案中
由于丙戊酸盐可减少本品的清除率，含有丙戊酸盐时，本品的剂量要比无丙戊酸盐时减少一半。
17.与眼睛和其他含黑色素的组织的结合
由于本品与黑色素结合，它会随着时间在富含黑色素的组织蓄积。长期使用后这会增加本品在这些组织引起毒性的可能性。虽然在一项临床试验中进行了眼科检查，但是该检查不足以排除长期暴露后出现的细微的作用或损伤。而且，可用的检查检测本品与黑色素结合潜在的不良结果的有效性尚未知。因此，虽然对周期性眼科监测没有特别的建议，但是处方医生应知道长期对眼部作用的可能性。
18.实验室检查
对采用本品治疗的患者，尚未确定监测本品血浆浓度的意义。由于本品与包括AEDs在内的其他药物可能存在药代动力学相互作用（参见【药物相互作用】表：其他药物对本品葡萄糖醛酸化的影响），可能出现需要监测本品及合用药物的血浆水平的指征，尤其是在剂量调整期间。一般而言，应根据监测的本品和其他药物的血浆水平作出临床判断，并确定是否有必要进行剂量调整。
19.本品对有机阳离子转运体2（OCT 2）底物的影响
本品是肾小管分泌抑制剂，通过抑制OCT 2蛋白实现（见相互作用）。这可能会造成某些主要经肾小管分泌排泄的药物的血浆浓度水平升高。不推荐本品与治疗指数窄的OCT 2底物如多非利特联合使用。
20.二氢叶酸还原酶
本品是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，因而长期治疗时有可能干扰叶酸的代谢。然而，长期给药达一年，本品对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。
21.服用其他含有本品制剂的病人
在未经咨询医生的情况下，对于正在服用其他含有本品制剂进行治疗的患者，不可使用本品。
22.对驾驶和操作机器能力的影响
两项志愿者参加的研究证明本品对细微视觉运动的协调、眼球活动、身体摆动和主观镇静作用的影响与安慰剂没有不同。
在本品的临床试验中，神经病学上的不良事件如头晕和复视曾有报道。因此，患者在驾驶和操作机器之前应该了解本品可能对他们的影响。
